Novedades en cuanto a los marcapasos biológicos: TBX18 falla, pero Hcn2 funciona
MADRID 12 Jun. –
Investigadores del Centro Médico Universitario de Ámsterdam (Países Bajos) han refutado una suposición clave en el campo de los marcapasos biológicos. En un nuevo estudio preclínico, publicado en ‘Journal of Clinical Investigation’ demuestran que el factor de transcripción TBX18 no genera una verdadera actividad de marcapasos biológico, mientras que el canal iónico Hcn2 sí produce una función de marcapasos robusta en el corazón.
Durante más de una década, se ha informado que TBX18 reprograma los cardiomiocitos ventriculares en funcionamiento en células marcapasos similares a las del nódulo sinoauricular, basándose en artículos de alto impacto ampliamente citados. Utilizando vectores de virus adenoasociados (AAV) de baja inmunogenicidad y electrofisiología detallada, el equipo del Amsterdam UMC reexaminó sistemáticamente esta afirmación. Primero demostraron que la sobreexpresión convencional de alto nivel de TBX18 es profundamente tóxica, causando fibrosis miocárdica grave y cicatrización en corazones de ratones, mientras que el control no la causó.
«Descubrimos que la expresión suprafisiológica de TBX18 es altamente tóxica para los cardiomiocitos», relata el autor principal Gerard Boink, cardiólogo e investigador principal en el Amsterdam UMC. «Esa toxicidad por sí sola ya pone en duda la viabilidad de TBX18 como estrategia de marcapasos biológico clínicamente relevante».
Para separar la toxicidad de la funcionalidad biológica, los investigadores diseñaron un casete AAV optimizado y redujeron los niveles de proteína TBX18 a aproximadamente el 1% de la expresión convencional impulsada por CMV.
Esto previno completamente la fibrosis, pero preservó la actividad transcripcional de TBX18 con una represión efectiva de objetivos bien conocidos como Gja1 (Conexina43). A pesar de esta expresión controlada y no tóxica, los cardiomiocitos no adquirieron un fenotipo de marcapasos genuino. TBX18 suprimió múltiples genes de miocitos en trabajo y provocó potenciales de acción anormales. Sin embargo, no indujo programas genéticos clave de marcapasos, ni indujo la proteína Hcn4, ni la corriente de marcapasos If.
«Estos resultados dan buenas razones para detener los esfuerzos de terapia génica basados en TBX18 en el corazón», dice Boink. «Nuestros datos muestran que incluso a niveles de expresión realistas y no tóxicos, no se obtiene actividad de marcapasos. En lugar de proporcionar una terapia, se corre el riesgo de arritmia por desregulación de los canales iónicos e inestabilidad eléctrica».
En un modelo de rata con bloqueo auriculoventricular (AV) completo, tanto el Adenoviral (AdV)-TBX18 como el control AdV produjeron estimulación ectópica similar y fibrosis local extensa, lo que apunta a la inflamación y cicatrización relacionadas con el vector AdV como el verdadero impulsor de las señales de ‘estimulación TBX18’ reportadas anteriormente. El sistema AAV utilizado en el presente estudio evitó estos factores de confusión.
En contraste con TBX18, la expresión mediada por AAV del canal marcapasos Hcn2 produjo una estimulación ventricular robusta y con respuesta autonómica en el mismo modelo de bloqueo AV completo en ratas. La coexpresión de TBX18 no mejoró la estimulación basada en Hcn2, lo que subraya que TBX18 tampoco puede emplearse para promover aún más la estimulación basada en HCN. «Con este estudio también mostramos que se puede crear un marcapasos biológico eficiente con Hcn2 solo», incide Boink. «Eso tiene implicaciones directas para el desarrollo de marcapasos basados en terapia génica para pacientes con bloqueo cardíaco completo congénito y otras indicaciones de marcapasos, donde ahora estamos avanzando activamente», concluye el autor.
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