Una terapia experimental muestra resultados prometedores contra una de las leucemias más difíciles de tratar
MADRID, 15 Jul. (Agencias) –
La resistencia a los tratamientos sigue siendo uno de los principales desafíos en la leucemia mieloide aguda, especialmente en los pacientes con peor pronóstico. Es uno de los cánceres de la sangre más agresivos; se origina en la médula ósea y provoca una producción descontrolada de glóbulos blancos inmaduros, lo que dificulta la formación normal de células sanguíneas sanas.
Aunque muchos pacientes responden inicialmente al tratamiento, las recaídas son frecuentes y las opciones terapéuticas son muy limitadas cuando la enfermedad desarrolla resistencia, especialmente en quienes presentan mutaciones en el gen TP53, asociadas a un peor pronóstico.
EL PAPEL DE LA VÍA HIPPO EN LA SUPERVIVENCIA DE LAS CÉLULAS DE LEUCEMIA
Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han descubierto que una terapia epigenética experimental siguió siendo eficaz en la leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento mediante la activación de la vía Hippo, una vía supresora de tumores vinculada al crecimiento del cáncer y a la resistencia a los fármacos.
El estudio, dirigido por Michael Andreeff, Bing Z. Carter, ambos profesores de Leucemia se publica en ‘Clinical Cancer Research’, revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. En modelos preclínicos, NTX-301, un agente hipometilante, resultó más eficaz que la terapia hipometilante estándar y mantuvo su actividad antileucémica en la leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento y con mutación en TP53.
Los investigadores también descubrieron que la terapia activaba la vía Hippo mediante cambios epigenéticos específicos, revelando un mecanismo previamente desconocido que podría contribuir a sus efectos antileucémicos.
Los hallazgos sugieren una posible nueva estrategia para pacientes cuya enfermedad recae tras el tratamiento de primera línea, incluidos aquellos con mutaciones en el gen TP53, una de las formas de LMA de mayor riesgo.
«Las células leucémicas son extraordinariamente adaptables y a menudo encuentran nuevas vías para sobrevivir tras el tratamiento», comenta Andreeff. «Estos hallazgos sugieren que NTX-301 podría interrumpir varios de esos mecanismos de supervivencia simultáneamente, a la vez que reactiva vías que normalmente limitan el crecimiento celular. Este doble efecto podría ayudar a explicar por qué NTX-301 se mantuvo activo en algunas de las formas de LMA más resistentes al tratamiento».
Para muchos pacientes con LMA, la combinación de primera línea de agentes hipometilantes y venetoclax funciona bien inicialmente, pero la resistencia y la recaída siguen siendo frecuentes. El desafío es particularmente significativo en la leucemia mieloide aguda (LMA) con mutaciones en el gen TP53, que normalmente ayuda a las células a responder al daño y a prevenir el crecimiento descontrolado. Cuando este gen muta, las células leucémicas pueden volverse resistentes al tratamiento y más difíciles de eliminar.
EL PRÓXIMO PASO: COMPROBAR SI EL AVANCE FUNCIONA EN PACIENTES
En este estudio, se evaluó NTX-301 en múltiples modelos preclínicos de LMA resistente al tratamiento, incluidos modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) de LMA con resistencia adquirida. La terapia redujo de forma consistente la supervivencia de las células leucémicas con mayor eficacia que la azacitidina, un agente hipometilante de uso común.
Es importante destacar que NTX-301 se mantuvo activo en células leucémicas que ya habían desarrollado resistencia tanto a la terapia hipometilante como a venetoclax, y mostró actividad antileucémica en modelos de LMA con mutación en TP53. Al combinarse con venetoclax en muestras de leucemia resistentes, NTX-301 produjo efectos antileucémicos más potentes que cualquiera de los tratamientos por separado. La combinación fue eficaz no solo contra los blastos leucémicos, sino también contra las células madre y progenitoras leucémicas, que se cree que contribuyen a la persistencia y recaída de la enfermedad.
Para comprender por qué NTX-301 parecía más eficaz que los fármacos existentes, los investigadores analizaron los cambios en la metilación del ADN, un proceso que puede activar o desactivar genes sin alterar el código genético subyacente. A diferencia de las terapias hipometilantes actuales, que afectan de forma generalizada a la metilación del ADN, NTX-301 se centró en un conjunto más selectivo de genes y vías, incluida la vía Hippo, que funciona como un regulador natural del crecimiento celular.
NTX-301 aumentó la actividad de genes clave de la vía Hippo, a la vez que redujo la actividad de YAP, una proteína frecuentemente asociada a la supervivencia de las células cancerosas, la resistencia al tratamiento y la pluripotencia. Estos hallazgos sugieren que la reactivación de la vía Hippo podría ser una razón importante por la que la terapia se mantuvo eficaz en modelos de leucemia resistentes y podría representar una nueva estrategia para superar la resistencia al tratamiento en la LMA.
Se necesitan estudios adicionales para determinar si estos resultados son aplicables a los pacientes y para identificar qué poblaciones podrían beneficiarse más. Los hallazgos sugieren que los pacientes con LMA recidivante, enfermedad resistente a venetoclax y mutaciones en TP53 podrían ser grupos importantes para futuras evaluaciones clínicas.
«Un aspecto alentador de este estudio es que identificó tanto una posible oportunidad terapéutica como una explicación biológica de su eficacia. Los resultados justifican la continuación del desarrollo clínico y sugieren que la modulación de la vía de señalización Hippo podría ayudar a abordar la resistencia al tratamiento en la leucemia mieloide aguda (LMA)», resume Carter.
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