Una ‘lupa’ molecular permite detectar pequeños cambios en proteínas que antes eran difíciles de ver

MADRID, 9 Sep. Agencias –

   Los científicos se enfrentan a un desafío igualmente frustrante al analizar los cambios en los niveles de proteínas dentro de nuestras células, donde pequeñas fluctuaciones pueden marcar la diferencia entre la salud y la enfermedad, o entre la eficacia y la ineficacia de un fármaco, pero ahora, un nuevo equipo de investigación del del Instituto Sarafan ChEM-H de la Universidad de Standford (Estados Unidos), ha aportado una solución a este problema.

   Según este nuevo estudio publicado en ‘Cell’, dirigido por Steven Banik , profesor adjunto de química en la Facultad de Humanidades y Ciencias e investigador del Instituto Sarafan ChEM-H, los expertos han diseñado una nueva herramienta para amplificar y visualizar estos diminutos cambios.

   «Nuestras ideas sobre lo que es importante en biología suelen estar definidas por las herramientas que tenemos para estudiarlo», comenta Banik. «Hay muchos procesos biológicos que ocurren dentro de una caja negra que no podemos ver. Si logramos amplificar señales que antes no podíamos detectar, podremos descubrir nuevos procesos biológicos o nuevas moléculas que podrían tener beneficios terapéuticos».

   Las proteínas son las máquinas moleculares dentro de las células que realizan todas las funciones necesarias para la vida. Diversas capas de mecanismos reguladores controlan la cantidad de una proteína determinada que se produce en una célula en un momento dado, y los diferentes tipos de células contienen repertorios distintos de proteínas que coordinan sus funciones: una célula cardíaca contiene la maquinaria proteica para producir un latido, mientras que una célula cerebral está equipada con proteínas que le permiten generar impulsos nerviosos.

   Pequeñas disminuciones en los niveles de estas proteínas pueden tener consecuencias importantes en el comportamiento celular. Estudiar estos pequeños cambios también es crucial para el desarrollo de medicamentos; el uso de un fármaco para degradar una proteína defectuosa puede ayudar a tratar enfermedades como el cáncer. Sin embargo, pocas técnicas son lo suficientemente sensibles para detectar estos cambios en proteínas que, de por sí, no son muy abundantes, y puede resultar difícil estudiar más de una proteína o molécula de fármaco a la vez.

   Las técnicas tradicionales para medir la abundancia de proteínas suelen basarse en extraer proteínas de muchas células y luego concentrar la que se desea estudiar para visualizarla. Es como buscar oro en la playa hasta encontrar suficientes pepitas para formar un montón visible sin lupa. Probablemente se necesitaría un camión volquete de arena para obtener suficiente oro.

   Para acelerar el descubrimiento de fármacos, centrándose más rápidamente en los candidatos a fármacos más prometedores, Banik y su equipo buscaron idear un método más sensible que les permitiera buscar oro con pequeños volúmenes de arena, o en este caso, con un número reducido de células en un cribado de alto rendimiento.

   «Si tienes muchos granos de arena esparcidos sobre una mesa y quitas uno, sería muy difícil verlo», explica Banik. «Pero si tuviéramos una manera de hacer que el grano de arena pareciera una roca y luego lo quitáramos de la mesa, sería perceptible. Y eso es lo que hemos hecho: hemos contribuido con uno de los primeros métodos que utiliza la amplificación de señales para permitirnos ver señales importantes resultantes de pequeños cambios en la abundancia de proteínas».

   La eficacia del nuevo método reside en su capacidad para generar señales de gran magnitud con la misma robustez tanto a escala de cubos de arena como a escala de camión volquete. Esto permite a los científicos medir estos cambios con mayor eficiencia y sensibilidad que antes, así como analizar cientos de proteínas y fármacos simultáneamente. Banik y su equipo colaboraron estrechamente con el coautor David Solow-Cordero en el centro de cribado de alto rendimiento (HTS) del Nucleus, una instalación que proporciona a los investigadores de Stanford acceso a instrumentación de vanguardia y asesoramiento técnico experto en HTS. En definitiva, el desarrollo de su nueva herramienta requirió tanto conocimientos técnicos como un poco de magia de la ingeniería celular.

   «Cuando la gente habla de un truco de magia, dice que hacer desaparecer algo es lo más fácil», subraya Banik. «Pero hacer que algo aparezca es más difícil. Lo mismo ocurre cuando se estudia algo en biología. Para que aparezca una señal, tienen que darse muchas más circunstancias».

   Para que todo funcione correctamente, es necesario programar la maquinaria celular nativa para que produzca una señal que pueda leerse en el laboratorio, como encender una bombilla con un interruptor. Pero el equipo quería algo más que un simple interruptor de encendido/apagado. Querían una bombilla con regulador de intensidad que les permitiera aumentar el brillo a medida que se degrada una proteína en particular.

   Para crear la primera parte del interruptor, el equipo fusionó las proteínas que querían estudiar con una especie de freno molecular que impide que regiones específicas del código genético se activen, o se iluminen, sin actividad de degradación. La otra parte del interruptor es una proteína llamada factor de transcripción que actúa como un acelerador celular. A medida que se degrada la proteína fusionada con el freno, permite que el acelerador impulse la maquinaria celular para producir más y más proteínas fluorescentes que se iluminan bajo el microscopio. De esta manera, los cambios en la concentración de proteínas, del tamaño de un grano de arena, se amplifican en una señal luminosa cada vez más brillante que se puede cuantificar y visualizar fácilmente.

   Parte del potencial de este nuevo enfoque reside en su capacidad de ajuste. El sistema puede modificarse para que bombillas de diferentes colores se enciendan de forma independiente en la misma célula, o incluso para que genere otra señal, como un código de barras de ARN, que pueda leerse mediante secuenciación de alto rendimiento en lugar de luz. Esta herramienta podría utilizarse en el futuro para medir o manipular las concentraciones de proteínas y así comprender mejor cómo interactúan para influir en un proceso biológico o desencadenar una enfermedad.

   «Sería realmente emocionante y gratificante ver a la gente usar esta herramienta para hacer descubrimientos que habrían llevado más tiempo con otros métodos», concluye Banik. «Y encontrar moléculas de fármacos interesantes que hagan cosas que no habíamos podido ver antes porque no existía la lente necesaria para observarlas».

   DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.009

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