La cara y la cruz de una inmunoterapia dual preoperatoria prometedora en cáncer de mama HER2-negativo estadio temprano
MADRID, 3 Ago. Diario Dia –
Una combinación de dos fármacos de inmunoterapia mostró una actividad prometedora al añadirse a la quimioterapia estándar administrada antes de la cirugía en pacientes con cáncer de mama HER2-negativo en estadio temprano y de alto riesgo, según los resultados del ensayo clínico de fase 2 de la plataforma I-SPY2.
Este régimen de tratamiento específico no se estudiará en otros pacientes, ya que los investigadores detectaron toxicidades excesivas al combinar ambas inmunoterapias. Sin embargo, el resultado de este ensayo, publicado en la revista ‘JAMA Oncology’, demuestra el potencial de mejores resultados con nuevas combinaciones de inmunoterapia.
«Mediante el aprendizaje continuo y la incorporación de nuevas ramas al ensayo ISPY2, el objetivo final es identificar qué regímenes farmacológicos tienen más probabilidades de beneficiar a cada paciente -maximizando el beneficio y minimizando la toxicidad- en lugar de recurrir a un plan de tratamiento único para todosW, afirma la doctora Claudine Isaacs, directora asociada de investigación clínica del Centro Oncológico Integral Lombardi de la Universidad de Georgetown (Estados Unidos) y autora principal del informe.
«Como parte de este esfuerzo de individualización, el equipo de ISPY2 también está desarrollando pruebas avanzadas de perfil molecular que nos permitirán identificar qué pacientes obtienen el mayor beneficio de las terapias más recientes, como la inmunoterapia», añade la doctora Isaacs, que atiende pacientes en el Hospital Universitario MedStar Georgetown.
El cáncer de mama HER2 también se conoce como cáncer de mama ERBB2; ERBB2 es el nombre del gen y HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) es la proteína que produce. El estudio evaluó inmunoterapias duales combinadas con fármacos convencionales, administrándose todos los agentes antes de que el paciente se sometiera a cirugía.
Por un lado, cemiplimab bloquea la proteína anti-muerte celular programada 1 (PD-1) en las células T, impidiendo que las células tumorales se escondan del ataque del sistema inmunitario. Por otro, fianlimab bloquea la proteína del gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3) en las células T, estimulando así al sistema inmunitario para que encuentre y ataque las células cancerosas ocultas.
Ambas inmunoterapias se administran cada 3 semanas junto con quimioterapias sistémicas semanales que consisten en paclitaxel antes de doxorrubicina y ciclofosfamida; posteriormente se realiza la cirugía.
El régimen farmacológico completo, denominado PCF, se probó en adultos con cáncer de mama HER2-negativo en estadio II o III con alto riesgo de recurrencia, incluyendo pacientes con cáncer de mama triple negativo y enfermedad con receptores hormonales positivos y HER2-negativa.
Con 78 participantes asignados aleatoriamente al grupo PCF y 350 participantes en el grupo de control, el régimen de doble punto de control cumplió con el umbral preespecificado del ensayo I-SPY2 para la probabilidad de éxito en un futuro ensayo de fase 3.
El criterio de valoración principal fue la respuesta patológica completa (RPC), es decir, la ausencia de cáncer invasivo residual detectado en la mama o los ganglios linfáticos durante la cirugía. Una RPC se asocia con un bajo riesgo de recurrencia.
Las tasas estimadas de RPC mejoraron del 21 % con la terapia estándar al 44 % con PCF para todas las pacientes HER2 negativas. En el cáncer de mama triple negativo, las tasas de RPC aumentaron del 29 % al 53 %. En pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos/HER2 negativa, las tasas de RPC aumentaron del 14 % al 36 %.
«En definitiva, estos resultados demuestran que este régimen en particular fue muy eficaz –subraya Isaacs–. Esto sienta un precedente para la terapia de doble objetivo, lo cual es prometedor, ya que se están desarrollando nuevos fármacos, como los anticuerpos biespecíficos, que pueden actuar sobre dos dianas con un solo medicamento, con una posible menor toxicidad y una eficacia similar».
Los investigadores también informaron de una actividad especialmente intensa entre los pacientes cuyos tumores dieron positivo en la prueba ImPrint, un análisis de respuesta inmunitaria de 53 genes.
Un tumor con resultado positivo en la prueba ImPrint muestra un patrón de actividad genética que sugiere que el microambiente tumoral es receptivo a la estimulación del sistema inmunitario.
Las personas con resultados positivos en la prueba ImPrint que recibieron PCF presentaron tasas de respuesta patológica completa (pCR) notablemente altas, incluyendo un 83 % en el cáncer de mama triple negativo y un 91 % en la enfermedad con receptores hormonales positivos y HER2 negativo.
Si bien los resultados de eficacia fueron prometedores, el estudio también identificó importantes consideraciones de seguridad. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario fueron más frecuentes con el régimen de doble punto de control: las glándulas suprarrenales mostraron una disminución en la producción de hormonas en el 21 % de los pacientes que recibieron PCF, y el 11 % experimentó eventos graves de grado 3 o 4; además, el 4 % de los pacientes desarrollaron diabetes. Muchos de estos eventos endocrinos ocurrieron semanas después de haber finalizado la inmunoterapia, lo que subraya la necesidad de un seguimiento continuo tras el tratamiento.
Durante sus 15 años de existencia, ISPY2 ha reclutado a más de 2.500 pacientes con cáncer de mama y ha probado 25 nuevas terapias en ensayos únicos de fase 2. Se espera que ISPY2 continúe durante muchos años más con varios brazos de estudio,
«Dados los resultados de estos ensayos, podríamos considerar dosis alternativas de los fármacos o explorar nuevas formas de actuar sobre esos dos objetivos inmunitarios con medicamentos diferentes que sean mejor tolerados y ofrezcan mayor eficacia –afirma Isaacs–. En definitiva, queremos tratar a cada persona individualmente con los fármacos que necesita y evitar la toxicidad para obtener resultados óptimos».
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