El caso MIR497HG: la mutación que reveló un papel inesperado del llamado ADN basura en el cáncer
MADRID, 6 Jul. Diario Dia –
Nuevas evidencias demuestran cómo elementos genéticos de ‘ADN basura’ de reciente evolución pueden integrarse en antiguas vías celulares que regulan el cáncer. Estos hallazgos podrían aportar nuevas perspectivas sobre cómo las fuerzas evolutivas dan forma a las enfermedades y revelar posibles nuevas dianas para la investigación oncológica.
En un nuevo estudio publicado en la revista ‘Science Advances‘, investigadores de la Universidad Estatal de Arizona (EEUU) y un equipo internacional liderado por la Universidad Médica de Tianjin (China) examinaron la historia evolutiva de las moléculas de ‘ADN basura’ que se identificaron por primera vez hace una generación en el proyecto del genoma humano.
La expresión ‘ADN basura’ suele referirse a elementos del ADN que no producen proteínas y que posiblemente no contribuyen al funcionamiento del organismo. Numerosas clases de estos elementos componen gran parte del genoma humano. Los científicos se preguntaban por qué estaban allí. Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que este término era erróneo, ya que se descubrió que desempeñan un papel importante en la regulación del funcionamiento de los genes, incluyendo nuevos conocimientos sobre cómo podrían estar asociados con enfermedades como el cáncer.
Actualmente conocidos como ARN largos no codificantes (lncRNA), muchos son exclusivos de los primates y los humanos, por lo que los científicos los han reconocido cada vez más como actores importantes en el cáncer.
EL FIN DEL MITO: EL ‘ADN BASURA’ TOMA EL CONTROL DEL GENOMA
Mediante un estudio genómico comparativo, los investigadores descubrieron que muchos lncRNA asociados al cáncer surgieron inicialmente como fragmentos de ARN más pequeños y no funcionales, o elementos de microARN, a través de una mayor transcripción. Estos se expandieron gradualmente hasta convertirse en lncRNA mediante la incorporación de material genético adicional, y finalmente se integraron en vías celulares vitales y profundamente conservadas que evolucionaron hace cientos de millones de años.
«Nuestros hallazgos sugieren que los ARN largos no codificantes asociados al cáncer no son simplemente incorporaciones evolutivas recientes», expone Michael Lynch, profesor del Centro de Biodiseño para los Mecanismos de la Evolución de la Universidad Estatal de Arizona y coautor del estudio.
«Por el contrario, pueden integrarse gradualmente en sistemas reguladores que existen desde hace cientos de millones de años, lo que demuestra cómo la evolución remodela continuamente la arquitectura de las redes celulares de maneras que resultan relevantes para enfermedades como el cáncer», señala.
RECONSTRUYERON EL ORIGEN DE LOS LNCRNAS
Mediante análisis de secuencias genómicas de 18.000 lncRNAs en 17 especies animales, los investigadores reconstruyeron el origen de los lncRNAs y rastrearon sus funciones biológicas a lo largo de casi 500 millones de años de evolución. En total, se identificaron aproximadamente 5.000 lncRNAs asociados a al menos un tipo de cáncer. Estos se seleccionaron para su posterior investigación. Durante la trayectoria evolutiva de los primates, los lncRNAs estudiados mostraron una expansión significativa de sus segmentos genómicos, junto con un notable aumento en su expresión general.
El equipo exploró el papel de un lncRNA en particular, MIR497HG, como un ejemplo llamativo de este proceso. Esta molécula parece haberse originado en un ancestro común de humanos y primates como un microARN hace unos 29 millones de años, antes de que los humanos y los macacos divergieran.
Por esa época, una única mutación del ADN, que cambió el código genético de A a T, creó una nueva señal de activación que permitió la expresión intermitente de ARN, y así nació MIR497HG.
EL «HACKEO» BIOLÓGICO A UNA RED CELULAR DE 470 MILLONES DE AÑOS
Tras la divergencia entre humanos y macacos hace 29 millones de años, surgió una forma larga de MIR497HG, exclusiva de los humanos. A medida que crecía y se expandía, la molécula se interconectó con antiguas redes reguladoras (hace 473 millones de años), vías esenciales para la vida multicelular, como el metabolismo, las respuestas al estrés y la muerte celular programada. Una vez expandidas, estas vías podían reutilizarse para una función completamente nueva, donde su expresión anómala podía provocar cáncer.
A continuación, el equipo realizó una serie de experimentos con células madre humanas y diversas líneas celulares cancerosas para demostrar aún más el papel de MIR497HG. En primer lugar, descubrieron que reducir la expresión de MIR497HG promovía el crecimiento de las células cancerosas. También demostraron que, al hacer lo contrario, restaurar su expresión, se suprimía la proliferación del cáncer en varios tipos de células cancerosas.
«Al combinar la biología evolutiva con la biología del cáncer, pudimos rastrear cómo una molécula de ARN joven adquirió funciones reguladoras dentro de una de las redes de señalización más antiguas de la célula», comenta Wen Wei, autor principal del estudio e investigador del Centro de Biodiseño para Mecanismos de Evolución de la Universidad Estatal de Arizona. «Comprender cómo evolucionaron estos ARN reguladores nos brinda un nuevo marco para identificar biomarcadores y posibles dianas terapéuticas en diversos tipos de cáncer».
El impacto futuro de estos resultados podría indicar el camino para utilizar MIR497HG como biomarcador predictivo del cáncer, ya que los niveles elevados se expresan en tejidos normales, mientras que los niveles reducidos se asocian con la progresión del cáncer y malos resultados clínicos.
El estudio también identificó una conexión evolutiva precisa entre MIR497HG y el eje regulador AMPK-ferroptosis, lo que sugiere que la alteración de esta red puede contribuir al desarrollo de tumores y abrir una nueva vía de investigación en terapias contra el cáncer.
«Nos centramos en cómo la expansión de la secuencia y el empalme alternativo permiten que un lncRNA joven se integre en la maquinaria reguladora ya establecida», explica Yongmei Li , profesora de la Universidad Médica de Tianjin y coautora del estudio.
«Funcionalmente, demostramos que el MIR497HG, largo y sin empalmar, ejerce su función asociada a tumores al activar la vía de señalización AMPK, altamente conservada, y la ferroptosis para promover la proliferación de células cancerosas. Este hallazgo revela un mecanismo evolutivo previamente desconocido, en el que un ARN de reciente aparición puede integrarse funcionalmente y reutilizar rápidamente la maquinaria reguladora del cáncer».
El estudio aumentó considerablemente el número de lncRNA encontrados en el genoma humano, y un subconjunto más pequeño asociado específicamente con el cáncer.
Los hallazgos sugieren que muchos ARN reguladores específicos de los humanos pueden haber surgido a través de procesos evolutivos similares, incorporándose gradualmente a vías biológicas conservadas y, al mismo tiempo, aumentando la complejidad y la vulnerabilidad de las redes reguladoras de genes a las enfermedades.
El estudio respalda un modelo evolutivo conocido como evolución neutral, en el que las innovaciones genéticas iniciales pueden persistir casi silenciosamente, ubicadas en un entorno permisivo durante el tiempo suficiente para propagarse y conectarse a la red de conexiones biológicas existentes.
Además de aportar nuevos conocimientos sobre los orígenes de los genes asociados al cáncer, la investigación destaca el valor de la biología evolutiva para comprender las enfermedades humanas e identificar nuevas vías para futuras terapias contra el cáncer, a medida que se explora cada vez más su base de datos de lncRNAs.
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