Una nueva terapia CAR-T reforzada con citocinas muestra resultados prometedores contra el glioblastoma en modelo animal
MADRID, 22 May. (Agencias) –
Científicos del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health (Estados Unidos) han desarrollado una nueva terapia con células CAR-T reforzadas con citocinas que ayuda al sistema inmunitario a atacar mejor los tumores cerebrales agresivos en ratones, al tiempo que reduce los peligrosos efectos secundarios que durante mucho tiempo han limitado los tratamientos inmunológicos para el glioblastoma, uno de los cánceres cerebrales más letales y resistentes al tratamiento.
Los hallazgos, publicados en ‘Cancer Research’, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, sugieren una posible nueva estrategia para el tratamiento de gliomas recurrentes de alto grado y otros tumores sólidos que históricamente han sido difíciles de tratar con la terapia de células CAR-T.
La terapia funciona reprogramando las células CAR-T para que liberen proteínas inmunoestimulantes, llamadas IL-12 y DR-18, que activan el propio sistema inmunitario del cuerpo, fortaleciendo la respuesta anticancerígena general. En modelos de ratón, este enfoque mejoró el control tumoral, incluso contra cánceres compuestos por poblaciones celulares mixtas que a menudo escapan a las terapias. Los investigadores también descubrieron que combinar el tratamiento con una segunda estrategia CAR-T dirigida al VEGF, una proteína que impulsa el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos y contribuye a la inflamación en el glioblastoma, ayudó a reducir los efectos secundarios sin comprometer la potente actividad antitumoral.
El glioblastoma sigue siendo extremadamente difícil de tratar porque los tumores suprimen las respuestas inmunitarias, contienen diversas células cancerosas y generan vasos sanguíneos anormales que limitan la eficacia de la inmunoterapia. Si bien la terapia con células CAR-T ha transformado el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, su éxito en tumores sólidos ha sido limitado.
«Un desafío clave en el tratamiento de los tumores cerebrales, en particular el glioblastoma, es que las células tumorales suelen ser antigénicamente heterogéneas, lo que significa que no todas expresan las mismas proteínas que pueden ser reconocidas por una terapia dirigida específica», plantea Yvonne Chen, codirectora del Programa de Inmunología Tumoral e Inmunoterapia del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health y autora principal del estudio. «Nuestra hipótesis era que una inmunoterapia eficaz contra los tumores cerebrales tendría que involucrar a las células inmunitarias naturales, que pueden reconocer una amplia variedad de antígenos diana, en la lucha contra el cáncer».
Dado que los tumores cerebrales se consideran inmunológicamente «fríos», es decir, no desencadenan una respuesta inmunitaria fuerte de forma natural, los investigadores diseñaron las llamadas «células CAR-T blindadas» para activar la inmunidad contra el tumor. Estas células CAR-T se crearon para reconocer un antígeno tumoral llamado IL-13Ra2, una proteína que se encuentra comúnmente en las células del glioblastoma, a la vez que secretan proteínas inmunoestimulantes que reclutan y activan las células inmunitarias del organismo.
Posteriormente, el equipo probó diversas combinaciones de estas moléculas de «armadura» en modelos de glioblastoma en ratones inmunocompetentes, realizando comparaciones directas para evaluar cómo afectaba cada diseño al crecimiento tumoral y a la actividad inmunitaria. Las células CAR-T se estudiaron en varios modelos ortotópicos de glioma, incluyendo tumores modificados genéticamente para variar en la expresión de antígenos y así reflejar mejor la heterogeneidad observada en la enfermedad humana.
Tras probar múltiples combinaciones, los investigadores identificaron una especialmente potente: la IL-12 y la IL-18 resistente a señuelos, conocida como DR-18. «La IL-12 y la DR-18 actúan sinérgicamente para activar el sistema inmunitario, lo que provoca una afluencia masiva de células inmunitarias al cerebro afectado por el tumor», explica Chen, quien también es profesor de microbiología, inmunología y genética molecular en la UCLA y miembro del Centro de Investigación de Células Madre Broad de la UCLA . «La diversa población de células inmunitarias reclutadas en el cerebro contribuye a atacar el tumor, incluso aquellas que no pueden ser reconocidas directamente por las propias células CAR-T».
La terapia demostró la capacidad de eliminar tumores que contenían células cancerosas que carecían del objetivo reconocido por las células CAR-T, un obstáculo importante en el tratamiento del glioblastoma, ya que los tumores pueden evolucionar y escapar a las terapias de un solo objetivo.
Dado que la IL-12 puede desencadenar una inflamación peligrosa, los investigadores también exploraron formas de reducir los efectos secundarios manteniendo la actividad antitumoral. Descubrieron que añadir un segundo enfoque de terapia CAR-T modificada genéticamente, dirigida al VEGF, ayudó a reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento, al tiempo que se mantenía un fuerte control del tumor en ratones.
«Al desarrollar nuevas terapias, siempre debemos sopesar la seguridad y la eficacia», subraya Chen. «Las citocinas potentes como la IL-12 y la DR-18 tienen potencial tóxico, por lo que realizamos estudios exhaustivos para comprender la naturaleza y la gravedad de dicha toxicidad y diseñamos maneras de contrarrestar los problemas de seguridad manteniendo la actividad antitumoral».
Los hallazgos sugieren una posible nueva estrategia para el tratamiento de gliomas de alto grado recurrentes. Los investigadores están completando los estudios preclínicos necesarios y recaudando fondos para iniciar un ensayo clínico de fase 1 en pacientes con esta enfermedad.
«Nos sentimos muy alentados por la capacidad de nuestras células CAR-T recubiertas de citocinas para eliminar no solo las células tumorales que expresan IL-13Ra2, sino también aquellas que no son directamente reconocibles por las células CAR-T», comenta Chen. «Nos entusiasma haber desarrollado un protocolo clínico que nos permitirá llevar esta terapia a la práctica clínica, a la vez que proporcionamos un plan detallado de manejo de la toxicidad para garantizar la seguridad del paciente».
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