El cerebro con síndrome de Down se desarrolla de forma distinta desde el inicio, según un nuevo mapa celular

   MADRID, 24 Abr. (Agencias) –

   Científicos de la UCLA (Estados Unidos) han creado uno de los primeros mapas moleculares con resolución celular que detalla cómo el síndrome de Down altera el desarrollo del cerebro humano antes del nacimiento; un recurso que resuelve contradicciones de larga data en el campo y podría sentar las bases para futuras estrategias terapéuticas.

   El estudio, publicado en ‘Science’, analizó más de 100.000 núcleos de muestras de neocorteza prenatal humana obtenidas de 26 donantes previamente genotipados entre las semanas 13 y 23 de gestación, el único periodo durante el cual se generan todas las neuronas corticales que una persona conservará a lo largo de su vida. Los hallazgos sugieren que el síndrome de Down altera la secuencia de desarrollo de este proceso, generando cambios que podrían explicar las diferencias posteriores en la cognición, el aprendizaje y el procesamiento sensorial.

   «Aquí hay un nuevo nivel de detalle que nunca antes había existido», destaca Luis de la Torre-Ubieta, autor principal del estudio y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre de la UCLA. «Por primera vez, podemos intentar comprender sistemáticamente lo que sucede en el cerebro en desarrollo de las personas con síndrome de Down».

   Históricamente, la investigación sobre el síndrome de Down se ha centrado en dos áreas: el cerebro adulto y la relación del trastorno con la neurodegeneración. El vínculo es sorprendente: la gran mayoría de las personas con síndrome de Down desarrollarán la enfermedad de Alzheimer, generalmente antes de los 60 años.

   Lo que permaneció en gran medida sin examinar, a pesar de los claros indicios de que el síndrome de Down es una afección del desarrollo, como volúmenes cerebrales más pequeños detectables mediante resonancia magnética y diferencias cognitivas evidentes desde los 6 meses hasta el año de edad, fue cómo esta afección moldea el propio cerebro en desarrollo.

   «Nadie había estudiado directamente el desarrollo del cerebro humano en el síndrome de Down mediante la genómica unicelular», recalca de la Torre-Ubieta, profesora adjunta de psiquiatría y ciencias bioconductuales. «Los modelos de ratón y los modelos in vitro son herramientas importantes, pero no ofrecen un método definitivo para comprender lo que ocurre en el cerebro humano; de hecho, han dado lugar a resultados diferentes y a cierta confusión en el campo».

   Estas inconsistencias se deben en parte a las diferencias en la forma en que se desarrollan los cerebros de los ratones y los humanos, y al hecho de que los modelos in vitro no representan completamente todos los tipos de células y tejidos presentes en el cerebro.

    El desarrollo de la neocorteza prenatal suele seguir una secuencia rigurosamente orquestada. Las células progenitoras (las células madre del cerebro) deben dividirse repetidamente para expandir su propia población, creando así una base suficiente para todas las neuronas futuras. Solo entonces comienzan a diferenciarse en neuronas, empezando por los tipos celulares de las capas profundas y progresando hacia las células de las capas superiores en un orden cronológico preciso.

   En el síndrome de Down, esta secuencia parece interrumpirse. El estudio reveló que las células progenitoras se precipitan prematuramente hacia la producción de neuronas, agotando su propia reserva y alterando el equilibrio de los tipos de neuronas generadas. En concreto, los investigadores observaron un aumento relativo de las neuronas intratelencefálicas de las capas superiores y una reducción de las neuronas corticotalámicas de las capas profundas.

   Estas dos poblaciones celulares desempeñan funciones fundamentalmente diferentes: las neuronas CT se proyectan hacia afuera desde la corteza, conectándose con estructuras cerebrales y con la médula espinal para regular la sensación y el movimiento; las neuronas IT se conectan dentro de la corteza, uniendo los dos hemisferios y contribuyendo al procesamiento de la información. Este hallazgo ofrece una nueva hipótesis sobre cómo los cambios en el desarrollo temprano podrían contribuir al perfil cognitivo de la afección.

   Este hallazgo también ofrece una nueva respuesta a la pregunta de por qué las personas con síndrome de Down tienden a tener cerebros más pequeños. Las teorías anteriores se centraban en tasas elevadas de muerte celular. El estudio actual halló menos evidencia de muerte neuronal generalizada y, en cambio, apunta al agotamiento de la reserva de células progenitoras.

   El estudio empleó la técnica multiómica de núcleo único pareado, una tecnología que mide tanto la expresión génica como la accesibilidad de la cromatina en la misma célula. La accesibilidad de la cromatina revela qué regiones del genoma están abiertas y activas (los potenciadores y promotores que regulan la expresión génica), ofreciendo una capa de información que va más allá de la simple activación o desactivación de los genes.

   Al combinar estos dos indicadores, los investigadores pudieron reconstruir no solo una imagen instantánea de las células presentes, sino también los programas reguladores que guían el destino celular y cómo se alteran dichos programas en el síndrome de Down. Los enfoques sistémicos también les permitieron descubrir alteraciones en el metabolismo celular y cambios en la interacción de la vasculatura con el sistema nervioso en desarrollo, factores que podrían acelerar la producción de neuronas.

   La relevancia del estudio trasciende el síndrome de Down. Los investigadores analizaron específicamente la coincidencia entre las alteraciones moleculares identificadas y los marcadores genéticos de riesgo asociados a otras afecciones neurodesarrollativas y neuropsiquiátricas, como el autismo, la epilepsia y el retraso del desarrollo. Encontraron una convergencia sustancial, sobre todo en las redes de regulación genética que rigen la especificación de las neuronas IT frente a las CT.

   «El síndrome de Down podría servir de modelo para comprender la discapacidad intelectual y los trastornos neuropsiquiátricos en un sentido más amplio», finaliza de la Torre-Ubieta. «También para descubrir la biología común que subyace a estas afecciones, ya que los mecanismos a menudo aún se desconocen».

   Si bien los investigadores se cuidan de enfatizar que los hallazgos no apuntan a una aplicación clínica a corto plazo, el estudio proporciona la imagen más clara hasta el momento de los eventos celulares y moleculares que distinguen el cerebro con síndrome de Down durante el desarrollo, y un marco para identificar futuras dianas terapéuticas.

   «Estamos identificando objetivos que podrían ser útiles en el futuro si se desarrollan fármacos para vías específicas», finaliza de la Torre-Ubieta. «Y se podría concebir una terapia génica basada en ello, para suprimir la expresión de determinados factores desencadenantes y restablecer el desarrollo a un curso más normal».

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