Enfermedad renal crónica: el círculo vicioso entre intestino y riñón que un fármaco experimental podría romper
MADRID, 20 Mar. –
Investigadores de la Facultad de Medicina de UC Davis (Estados Unidos) han descubierto cómo un desequilibrio en la microbiota intestinal aumenta la producción de subproductos metabólicos por parte de ciertas bacterias intestinales.
Este desequilibrio genera un ciclo de retroalimentación que empeora la enfermedad renal crónica (ERC) en ratones. Los científicos identificaron un fármaco experimental que podría romper este ciclo destructivo. Los hallazgos se publican en la revista ‘Science’.
El equipo demostró que la insuficiencia renal aumentaba los niveles de nitrato en el colon. Los nitratos potenciaban la producción de indol por parte de Escherichia coli (E. coli), un compuesto orgánico que se transforma en un producto de desecho dañino (el sulfato de indoxilo) que daña aún más los riñones. El bloqueo de la producción de una sola enzima en el intestino (la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS)) fue capaz de detener este ciclo destructivo.
«Investigaciones anteriores han demostrado que la enfermedad renal crónica está relacionada con una mayor abundancia fecal de Enterobacteriaceae», declara Jee-Yon Lee, primer autor del estudio e investigador del proyecto en el Departamento de Microbiología Médica e Inmunología.
UN MECANISMO QUE ALIMENTA EL DAÑO RENAL
Enterobacteriaceae es una gran familia de bacterias que incluye especies tanto inofensivas como patógenas. «Este estudio identifica el nitrato del huésped como un interruptor que convierte bacterias intestinales comunes, como la E. coli, en productoras de indol capaces de acelerar la enfermedad renal crónica», incide Lee.
Para las personas con insuficiencia renal, la hemodiálisis es un procedimiento vital que elimina los desechos y el exceso de líquidos de la sangre. Sin embargo, el sulfato de indoxilo no se puede eliminar mediante diálisis porque se une a la albúmina sérica, una proteína común en la sangre. Los niveles elevados de sulfato de indoxilo en suero se asocian con una enfermedad renal crónica más grave.
«Al identificar el factor responsable del aumento de Enterobacteriaceae durante la enfermedad renal crónica, y al demostrar la importancia de estas bacterias para la producción de indol y la progresión de la enfermedad, nuestra investigación señala a la iNOS como un objetivo potencial para las estrategias de intervención«, agrega Andreas Bäumler, profesor distinguido del Departamento de Microbiología Médica e Inmunología y autor principal del artículo.
Los investigadores probaron cepas específicas de E. coli en ratones. También analizaron muestras fecales de personas con y sin enfermedad renal crónica. En los ratones, encontraron lo siguiente: La disfunción renal provocó un aumento de la transcripción de Nos2 (el gen responsable de la creación de iNOS) en la capa mucosa del colon.
El aumento de iNOS provocó un aumento del óxido nítrico, que reaccionó con los radicales de oxígeno para formar nitrato. El aumento de los niveles de nitrato impulsó el crecimiento de E. coli, lo que provocó una mayor producción de sulfato de indoxilo, una toxina renal, creando así un círculo vicioso perjudicial.
Además de los hallazgos en ratones, los investigadores observaron que las muestras fecales de personas con enfermedad renal crónica presentaban el mismo efecto. Si bien las muestras fecales de personas con enfermedad renal mostraron niveles más altos de E. coli, la producción de indol aumentó únicamente al añadir nitrato, en comparación con los controles sanos.
Para determinar si la reducción de los niveles de iNOS podría mejorar los resultados en los ratones, los investigadores probaron la aminoguanidina, un fármaco experimental conocido por inhibir la iNOS.
Los ratones a los que se les administró aminoguanidina mostraron una reducción del nitrato mucoso, una disminución del sulfato de indoxilo y una mejoría en la función renal.
Si bien los resultados son prometedores para encontrar un mecanismo que reduzca el sulfato de indol (y que potencialmente mejore la progresión de la enfermedad renal), los investigadores señalan varias limitaciones.
Por otra parte, la microbiota intestinal humana reprodujo el aumento de indol dependiente de nitratos observado en ratones, se necesitarán más estudios para confirmar los resultados en humanos. También se requieren ensayos clínicos para determinar si los inhibidores de la iNOS, u otros agonistas o inhibidores, podrían reducir de forma segura el sulfato de indoxilo y mejorar los resultados en personas con enfermedad renal crónica.
Finalmente, señalan que el ecosistema intestinal es complejo. La E. coli no es la única bacteria intestinal que produce indol, y la supresión a largo plazo de las vías metabólicas del nitrato puede acarrear consecuencias desconocidas.
Este estudio demuestra que modificar el entorno intestinal (y no solo los microbios) puede tener efectos profundos en la progresión de la enfermedad. Dirigirse a las vías del huésped que influyen en el metabolismo microbiano podría representar una nueva forma de intervenir en la enfermedad renal crónica, concluyen los investigadores.
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