Una nueva estrategia podría ayudar a eliminar varias proteínas dañinas implicadas en enfermedades neurodegenerativas
MADRID, 30 Oct. (Agencias) –
Un nuevo enfoque para estimular la degradación de proteínas podría ampliar el potencial terapéutico de los tratamientos dirigidos para enfermedades neurodegenerativas complejas que involucran múltiples proteínas disfuncionales, según un nuevo estudio de la Universidad de California en Berkeley (Estados Unidos). El trabajo se publica en ‘Science’.
La degradación dirigida de proteínas (DDP) es una estrategia terapéutica emergente que elimina las proteínas causantes de la enfermedad en lugar de simplemente bloquear su actividad. Al degradar en lugar de inhibir las proteínas, la DDP puede producir efectos más sostenidos y desactivar funciones proteicas que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a los fármacos, ofreciendo ventajas potenciales en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y síndromes inflamatorios.
Sin embargo, los enfoques de DDP existentes se dirigen a proteínas individuales, lo que limita su aplicabilidad para tratar enfermedades neurodegenerativas y mitocondriales complejas, que a menudo implican la desregulación de varias proteínas. Investigaciones previas han identificado ligasas E3 que responden al estrés celular identificando y degradando múltiples proteínas defectuosas que se acumulan en enfermedades degenerativas.
Aprovechando estas observaciones, los investigadores desarrollaron la degradación simulada de proteínas (SPD, por sus siglas en inglés), una estrategia que utiliza agonistas de moléculas pequeñas para activar estas enzimas sensibles al estrés, permitiendo la degradación simultánea de múltiples proteínas causantes de enfermedades.
Mediante un enfoque de cribado diferencial, identificaron la ligasa E3 CUL2 FEM1B, que responde al estrés reductivo y protege la función mitocondrial eliminando las proteínas que obstruyen la importación mitocondrial. En experimentos, los autores demostraron que la activación de la ligasa mejoró la importación de proteínas mitocondriales y la producción de energía, restaurando la función celular y la supervivencia neuronal en modelos de trastornos mitocondriales y neurodegenerativos, incluida la ataxia de Friedreich.
El enfoque demostró alta potencia y especificidad sin causar estrés oxidativo ni daño mitocondrial. Más allá de su potencial como terapia independiente, los investigadores señalan que la SPD también podría complementar las terapias existentes al mejorar la especificidad del tratamiento y permitir la eliminación combinada tanto de proteínas diana naturales como de proteínas asociadas a enfermedades, ofreciendo una nueva y prometedora dirección para el tratamiento de enfermedades complejas.
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