Identifican un mecanismo molecular implicado en la miocardiopatía hipertrófica
MADRID, 7 Jul. Diario Dia –
Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), en colaboración con un equipo internacional, han identificado un nuevo mecanismo molecular implicado en la miocardiopatía hipertrófica, la enfermedad genética cardiovascular más frecuente y la causa más habitual de muerte súbita en personas jóvenes y deportistas.
La enfermedad se caracteriza por un engrosamiento anormal del músculo cardíaco y por una contractilidad, esto es, la capacidad de las células del músculo cardíaco o cardiomiocitos para acortarse y generar fuerza en cada latido, demasiado enérgica, lo que puede dificultar el bombeo de sangre y, en los casos más graves, provocar arritmias fatales.
Su origen se encuentra en mutaciones en los genes que codifican las proteínas del sarcómero, la máquina molecular del corazón, y entre ellas destaca especialmente el gen MYBPC3, que codifica la proteína C de unión a la miosina cardiaca (cMyBP-C), una de las proteínas más frecuentemente implicadas en esta enfermedad.
El estudio, publicado en ‘Nature Cardiovascular Research’, ha estudiado el mecanismo molecular de un subgrupo de mutaciones en MYBPC3 que, a diferencia del tipo de mutación más habitual, no reducen la cantidad de proteína, sino que alteran su capacidad de interactuar con otras proteínas del corazón, según ha detallado la investigadora Laura Sen-Martín.
«Hasta ahora, el mecanismo exacto por el que estas mutaciones causan la enfermedad no estaba bien definido», ha señalado Sen-Martín, una de las autoras principales de la investigación, para la que el equipo ha desarrollado un modelo de ratón que reproduce las características básicas de la enfermedad y que, en concreto, portan la variante R502W.
El análisis de este modelo reveló que la mutación reduce la capacidad de cMyBP-C para interactuar con la miosina, el motor molecular responsable de la contracción del corazón. Esta disrupción en la interacción entre ambas proteínas constituye, según los autores, un nuevo mecanismo de patogenicidad para este subgrupo de pacientes.
EFICACIA DE MAVACAMTEN
Teniendo en cuenta que la mutación R502W desencadena eventos moleculares diferentes a los que se producen en otros tipos de mutaciones, el equipo del CNIC evaluó la eficacia de mavacamten, el único fármaco dirigido disponible para la miocardiopatía hipertrófica, en los ratones R502W.
Los resultados muestran que el tratamiento, que actúa sobre la miosina, modulando su actividad y reduciendo la contracción excesiva del corazón, frenó el remodelado patológico del músculo cardíaco tanto en el modelo experimental R502W como en un modelo de pérdida completa de la proteína cMyBP-C, mejorando solo en el caso de los ratones R502W la tolerancia al ejercicio.
El fármaco demostró también su eficacia en tejido cardíaco generado en laboratorio a partir de cardiomiocitos humanos obtenidos a partir de células madre inducidas, pues redujo la fuerza de contracción elevada del tejido enfermo, lo que refuerza la posible relevancia clínica de los hallazgos.
El estudio confirma que mavacamten es eficaz con independencia del mecanismo molecular que subyace al desarrollo de la enfermedad, ampliando el espectro de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento.
El modelo murino desarrollado en esta investigación podrá utilizarse para estudiar nuevas terapias dirigidas a este subgrupo de pacientes. «Por ejemplo, nuestro nuevo modelo experimental puede ser usado para entender si la administración temprana de mavacamten puede mejorar los resultados terapéuticos, un asunto que no está resuelto todavía en el ámbito clínico», ha señalado Laura Sen-Martín.
Todos los pacientes no responden igual a mavacamten y moléculas similares, pero este trabajo «sugiere que la causa de esta efectividad desigual no se debe a de las diferentes mutaciones que portan los pacientes», según ha explicado el investigador principal del estudio Jorge Alegre-Cebollada, líder del Grupo de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC e investigador del área de Enfermedades Cardiovasculares del Centor de Investigación Biomédica en Red (CIBERCV).
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