Nuevo fármaco experimental apunta a una diana clave para frenar las malformaciones cavernosas cerebrales
MADRID, 31 Mar. –
Las malformaciones cavernosas cerebrales (MCC) son lesiones vasculares con forma de mora que se originan en las venas y vénulas del sistema nervioso central, dando lugar a vasos sanguíneos frágiles con paredes anormalmente delgadas. Generalmente, son causadas por mutaciones en uno de tres genes.
Estas mutaciones pueden ser hereditarias, pero también pueden surgir espontáneamente: las MCC pueden presentarse en hasta 1 de cada 200 personas. Una vez detectadas, la única forma de extirparlas es mediante resección quirúrgica, pero, en muchos casos, su ubicación en el cerebro puede hacerlas inoperables.
Investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) han identificado una proteína receptora de la superficie celular llamada TIE2 como el eslabón perdido entre dos vías de señalización clave que impulsan el crecimiento de anomalías en los vasos sanguíneos conocidas como malformaciones cavernosas cerebrales (MCC).
El estudio, que se publica en el ‘Journal of Experimental Medicine’ (JEM), sugiere que los fármacos dirigidos a TIE2 podrían utilizarse para prevenir la formación de MCC, que, si no se tratan, pueden causar hemorragias cerebrales, accidentes cerebrovasculares y convulsiones.
Las mutaciones que causan MCC hiperactivan una vía de señalización, denominada vía MEKK2-KLF2/4, en las células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos. Estudios recientes han demostrado que esta hiperactivación estimula una segunda vía de señalización que involucra a la enzima fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K).
UN FÁRMACO APUNTA A UNA NUEVA VÍA PARA FRENAR LAS LESIONES
Los fármacos que inhiben la vía PI3K pueden prevenir la formación de CCM en ratones. Sin embargo, debido a la importancia vital de la vía PI3K en muchos tejidos del cuerpo, estos fármacos presentan efectos secundarios graves en humanos y pueden ser mal tolerados durante el tratamiento a largo plazo de las MCC.
«Determinar cómo las células endoteliales potencian la señalización de PI3K aguas abajo de la vía MEKK3-KLF2/4 podría identificar una estrategia terapéutica más específica para los vasos sanguíneos que permita la supresión crónica del crecimiento de la malformación cavernosa cerebral (MCC)», reflexiona Mark L. Kahn, profesor de la Universidad de Pensilvania y autor principal del nuevo estudio. Sin embargo, el mecanismo molecular por el cual el aumento de la función de MEKK3-KLF2/4 incrementa la señalización de PI3K sigue sin estar claro.
En el nuevo estudio, Kahn y sus colaboradores revelan que estas dos vías de señalización están vinculadas por TIE2, una proteína receptora en la superficie de las células endoteliales que regula el desarrollo de los vasos sanguíneos.
Los investigadores descubrieron que la actividad de TIE2 se incrementaba en las células endoteliales que rodean los CCM tanto humanos como de ratón. Los niveles de la proteína TIE2 aumentan en respuesta a una mayor señalización de MEKK3-KLF2/4, lo que, a su vez, conduce a una mayor activación de la vía PI3K. Es crucial destacar que Kahn y sus colaboradores descubrieron que la inhibición de TIE2 con un fármaco pequeño de administración oral llamado rebastinib prevenía el desarrollo de nuevos CCM en ratones.
«Nuestros hallazgos identifican a TIE2 como un vínculo crucial entre las vías de señalización MEKK3-KLF2/4 y PI3K, y sugieren que el bloqueo farmacológico de TIE2 puede proporcionar un enfoque centrado en las células endoteliales para la supresión crónica de la enfermedad CCM con menos efectos secundarios que la inhibición sistémica de la vía PI3K», finaliza Kahn.
CL11
